Γονιδιακή Θεραπεία για την Ανδρική Υπογονιμότητα
Gene Τherapy for Μale Ιnfertility
![Thumbnail](/xmlui/bitstream/handle/11400/3080/Bushi_18678123.pdf.jpg?sequence=4&isAllowed=y)
Keywords
Γονιδιακή θεραπεία ; Ανδρική υπογονιμότητα ; Σπερματοζωάριο ; Γενετική επεξεργασία ; Γεννητικά κύτταρα ; Σωματικά κύτταρα ; Ανθρώπινη αναπαραγωγή ; Ιικοί φορείςAbstract
Η υπογονιμότητα συνιστά ένα συχνό παγκόσμιο πρόβλημα, με τον ανδρικό παράγοντα να εντοπίζεται περίπου στο ήμισυ των περιπτώσεων. Ο όρος αφορά την αποτυχία σύλληψης έπειτα από 12 μήνες σεξουαλικής επαφής δίχως αντισύλληψη. Η ανδρική υπογονιμότητα συνήθως χαρακτηρίζεται από τις διαταραχές της λειτουργίας των γεννητικών οργάνων και τις ανώμαλες παραμέτρους του σπέρματος, που προκύπτουν σε προ-ορχικό, ορχικό και μετα-ορχικό επίπεδο. Σε αυτές τις κατηγορίες εντάσσονται τα ενδοκρινολογικά και ανοσολογικά αίτια, οι λοιμώξεις, οι εξωγενείς παράγοντες και η σεξουαλική δυσλειτουργία. Οι γενετικοί παράγοντες εντοπίζονται στο 15% των περιπτώσεων και περιλαμβάνουν τις χρωμοσωμικές ανωμαλίες, τις μεταλλάξεις γονιδίων αλλά και τους πολυμορφισμούς. Η διάγνωση και ταυτοποίηση των παραπάνω αιτιών είναι καθοριστική για την αποτελεσματική αντιμετώπιση της υπογονιμότητας.
Οι κύριες διαθέσιμες θεραπευτικές επιλογές αφορούν την υποβοηθούμενη αναπαραγωγή, χωρίς να εστιάζουν στη αντιμετώπιση των αιτιολογικών παραγόντων. Επομένως, η γονιδιακή θεραπεία καθίσταται χρήσιμη για τη μόνιμη διόρθωση των γενετικών βλαβών, υπεύθυνων για την ανδρική υπογονιμότητα. Οι χρησιμοποιούμενοι μέθοδοι περιλαμβάνουν την προσθήκη λειτουργικών γονιδίων, την καταστολή μεταλλαγμένων αλληλομόρφων, τη θανάτωση παθολογικών κυττάρων και την επεξεργασία του γονιδιώματος. Ενώ, για τη μεταφορά των απαραίτητων γονιδίων εφαρμόζονται φυσικές και χημικές τεχνικές ή ιικοί φορείς. Οι ιικοί φορείς αποτελούν ένα ισχυρό εργαλείο για την in vivo αλλά και την ex vivo μεταφορά του γενετικού υλικού και μία από τις βασικές στρατηγικές για τη γονιδιακή θεραπεία στα κύτταρα Sertoli και Leydig. Τα κύτταρα-στόχοι της γονιδιακής θεραπείας έναντι της ανδρικής υπογονιμότητας αφορούν τα γεννητικά και τα σωματικά κύτταρα του όρχεως, με τα δεύτερα να αποδεικνύονται πιο ασφαλή και με μεγαλύτερες προοπτικές σύμφωνα με προηγούμενες μελέτες σε ζωικά μοντέλα. Επιπλέον, μολονότι η γενετική διόρθωση των σπερματογόνιων βλαστοκυττάρων με τη χρήση του συστήματος CRISPR/Cas9 θεωρείται δυνητικά σπουδαία για την αντιμετώπιση των αναπαραγωγικών διαταραχών, απαγορεύεται από τη νομοθεσία, λόγω των ηθικών προβληματισμών και των πιθανών δυσμενών επιπτώσεων στους απογόνους.
Συμπερασματικά, οι διαθέσιμες γενετικές τεχνικές καθιστούν εφικτή την εφαρμογή της γονιδιακής θεραπείας για τις κλινικά διαδεδομένες και προσδιορισμένες καταστάσεις ανδρικής υπογονιμότητας, που οφείλονται σε μεταλλαγμένα γονίδια των ορχικών σωματικών κυττάρων. Ωστόσο, πριν την κλινική εφαρμογή της είναι αναγκαία η περαιτέρω μελέτη της σε ζωικά μοντέλα και η επίλυση των προβλημάτων που σχετίζονται με την ασφάλεια και τα ηθικά ζητήματα της γονιδιακής θεραπείας.
Abstract
Infertility is a common health problem worldwide, with the male factor being assigned as the underlying cause in about half of all cases. The term refers to the inability to conceive after 12 months of unprotected intercourse. Male infertility is usually characterized by the disorders of the reproductive tract function and abnormal sperm parameters, arising at the pre-testicular, testicular, and post-testicular level. These categories include endocrinopathies, immunological and lifestyle factors, infections and sexual dysfunction. Genetic factors account for 15% of all cases and include chromosomal abnormalities, gene mutations and polymorphisms. The effective treatment of male infertility depends on the diagnosis and identification of the above disorders.
The mainly available therapeutic options are associated with the assisted reproduction, instead of the treatment of etiological factors. Therefore, gene therapy is considered useful for the permanent correction of the genetic defects, responsible for male infertility. The available techniques include gene augmentation, inhibition of mutant alleles, causing cell death, and genome editing. Whereas, the available gene transfer systems consist of physical and chemical tools or viral vectors. Viral vectors are considered a powerful tool for both in vivo and ex vivo gene and constitute one of the main strategies used for gene therapy in Sertoli and Leydig cells. The target cell type of testis is subdivided into germline and somatic cells for the purpose of gene therapy, with the latter proven to be safer and more promising in previous animal studies. Also, although genetic modification of spermatogonial stem cells using the CRISPR/Cas9 system would potentially treat underlying reproductive disorders, it is prohibited by the law at the present due to ethical concerns and possible adverse effects upon resulting progeny.
In conclusion, currently available genetic techniques allow the application of gene therapy for clinically prevalent and defined conditions of male infertility, induced by mutated genes of the testicular somatic cells. However, further research on animal models as well as overcoming safety and ethical issues are required before its clinical application on infertile humans.