Μελέτη μοριακών φαρμακευτικών στόχων του μακροφάγου για τη θεραπεία της λεϊσμανίασης

Πίτσιας, Κωνσταντίνος

Study of molecular drug targets of the macrophage for the treatment of leishmaniasis

Μεταπτυχιακή διπλωματική εργασία

Author

Πίτσιας, Κωνσταντίνος

Date

2024-02

Advisor

Βογιατζάκη, Χρυσάνθη

Pitsias_20047.pdf (1.555Mb)

Keywords

Σύμπλεγμα Leishmania donovani ; DYRK ; Mακροφάγο ; Xαρμίνη

Abstract

Η λεϊσμανίαση περιλαμβάνει μια ομάδα νοσημάτων που προκαλούνται από το πρωτόζωο παράσι-το του γένους Leishmania και μεταδίδεται με το νύγμα μολυσμένων θηλυκών φλεβοτόμων. Οι κλι-νικές εκδηλώσεις της λεϊσμανίασης, οι οποίες σχετίζονται άμεσα με το είδος του παρασίτου, κυ-μαίνονται από απειλητικές για τη ζωή σπλαχνικές μορφές έως αυτοθεραπευόμενες δερματικές βλάβες. Το παράσιτο μέσα στον τελικο ξενιστή θηλαστικό ζει και πολλαπλασιάζεται στο φαγολυ-σόσωμα των μακροφάγων. Τα μακροφάγα αποτελούν σημαντικά κύτταρα της έμφυτης ανοσίας τα οποία συμβάλλουν σημαντικά στην επίκτητη ανοσία. Ο τρόπος της ενεργοποίησής τους από το παράσιτο, καθορίζει το αποτέλεσμα της νόσου. Σημαντικό ρόλο στην αλληλεπίδραση παρασίτου - μακροφάγου εκτελουν πρωτεϊνικές κινάσες, οι οποίες ελέγχουν μονοπάτια φωσφορυλίωσης. Προηγούμενες μελέτες στο εργαστήριο Μοριακής Παρασιτολογίας, έδειξαν ότι τα επίπεδα των κινασών DYRK1A και DYRK1B, αυξάνονται σε μακροφάγα που μολύνονται με το πρωτόζωο Leishmania. Στους ανθρώπους οι κινάσες DYRK1A και DYRK1B δρουν «πλειοτροπικά» και λαμβά-νουν μέρος σε πολλά κυτταρικά μονοπάτια, φωσφορυλιώνοντας ένα ευρύ σύνολο πρωτεϊνών που εμπλέκονται σε πολλές διαφορετικές κυτταρικές διεργασίες όπως στον κυτταρικό κύκλο, στο μάτι-σμα του RNA, στον έλεγχο μεταγραφικών παραγόντων, στη ρύθμιση της διαδικασίας προσθήκης ουβικουιτίνης σε μια πρωτεΐνη. Παρά όλα αυτά, ο ρόλος αυτών των κινασών στο ανοσοποιητικό σύστημα και στη λειτουργία των μακροφάγων δεν είναι ιδιαίτερα γνωστός.

Abstract

Leishmaniasis comprises a group of diseases caused by protozoan parasites belonging to the genus Leishmania and transmitted by the bite of female sandflies. These diseases range from life-threatening (visceral forms) to self-healing (skin lesions) and any manifestation of the disease can develop into complications and spread of the parasites to the skin or mucosal tissue. The parasite within the xenograft lives and multiplies in the endosome of macrophages. Macrophages are im-portant cells of innate immunity and contribute significantly to acquired immunity. The way they are activated by the parasite determines the outcome of the disease. Protein kinases that control phos-phorylation pathways play an important role in the interaction between the parasite and the macro-phage. Previous studies in the Molecular Parasitology Laboratory have shown that the levels of DYRK1A and DYRK1B kinases increase when macrophages are infected with Leishmania. In humans, these kinases act "pleiotropically" and take part in many cellular pathways by phosphorylating a wide set of proteins involved in many different cellular processes such as the cell cycle, RNA splicing, transcription factor control, regulation of ubiquitination. Nevertheless, the role of these kinases in the immune system and in macrophage function is not well understood.