Η γήρανση, οι θεραπείες και η HBOT συγκριτικά
Aging, therapies and the potential of HBOT
![Thumbnail](/xmlui/bitstream/handle/11400/2835/Giatro_thesis_AntiAging.pdf.jpg?sequence=4&isAllowed=y)
Keywords
Γήρανση ; Αντιγήρανση ; Αναγέννηση ; Βλαστοκύτταρα ; HBOT ; Senescence ; Επιγονιδίωμα ; Παράγοντες Yamanaka ; Διατροφή μακροζωίας ; ΣιρτουίνεςAbstract
Η καλύτερη ερμηνεία που έχουμε για την γήρανση στο μοριακό επίπεδο είναι πως προκαλείται
από βλάβες στο DNA. Πιθανός μηχανισμός δράσης είναι η μετατόπιση των ρυθμιστικών ενζύμων
της χρωματίνης, από τις κανονικές τους θέσεις στην θέση που υπάρχει η βλάβη, για να μπορέσουν
οι πολυμεράσες να την διορθώσουν. Ο θόρυβος μπορεί να προκύπτει από την απουσία ή την
λανθασμένη επανατοποθέτηση που σταδιακά συνεπάγεται απώλεια της ταυτότητας των
κυττάρων, δυσλειτουργίες στους ιστούς, ευαισθησία σε άλλες ασθένειες, οργανική βλάβη και
τελικά θάνατο, ενώ έχει προηγηθεί μια διαρκής πτώση των σωματικών μας δυνατοτήτων και της
ποιότητας της ζωής μας. Μπορούμε να καθυστερήσουμε την παρακμή ενεργοποιώντας
επιδιορθωτικούς μηχανισμούς (επιβίωση), όπως η αυτοφαγία και η UPR, με στρεσογόνους
παράγοντες όπως η μείωση των θερμίδων και των αμινοξέων στην διατροφή μας και η γυμναστική
υψηλής έντασης (απότομη εξάντληση ΑΤΡ), ή με φάρμακα που ενεργοποιούν τις ίδιες
μεταβολικές οδούς, ενισχύοντας ή καταστέλλοντας τα εμπλεκόμενα ένζυμα. Ενίσχυση ενζύμων
ρυθμιστών της ετεροχρωματίνης, όπως οι σιρτουίνες, μπορεί να αποτρέπει την απώλεια
επιγενετικής πληροφορίας γιατί διευκολυνει την επιδιόρθωση βλαβών και παράλληλα την
διατήρηση της ετεροχρωματίνης. Άλλη προσέγγιση είναι η σενόλυση. Ο συνδυασμός Quercetin
Dasatinib αποδεδειγμένα μείωσε τον αριθμό τον senescent κυττάρων τουλάχιστον σε κάποιους
ιστούς, αν και υπάρχει σημαντικός κίνδυνος να προκληθεί τοξικότητα. Χάρις σε κάποια μοναδικά
αντιγόνα που όμως δεν τα παρουσιάζουν στο ανοσοποιητικό μας, μπορεί στο μέλλον να
αναπτύξουμε εμβόλια που να στοχεύουν στα senescent κύτταρα. Βέβαια η πιό ελπιδοφόρα τεχνική
είναι ο επαναπρογραμματισμός του επιγονιδιώματος. Με τους παράγοντες Yamanaka μπορέσαμε
και αποδιαφοροποιήσαμε κύτταρα που πλέον μπορούσαν να διαφοροποιηθούν σε οποιαδήποτε
κατηγορία. Με τον σωστό συνδυασμό και την κατάλληλη διάρκεια έκθεσης παραγόντων η
απομεθυλίωση αφαιρεί τον επιγενετικό θόρυβο, η αποδιαφοροποίηση προωθεί την αναγέννηση
ιστών, ακόμα και νευρώνων, με το νέο κύτταρο να είναι απαλλαγμένο από τον φαινότυπο της
γήρανσης, εκτός αν υπάρχει αρκετή γονιδιακή βλάβη όπως στα δερματικά κύτταρα. Ωστόσο η
ογκογένεση είναι μεγάλο εμπόδιο όντας άρρηκτα συνδεδεμένη με την ανάπλαση των ιστών. Όμως
πως το κύτταρο αποφασίζει ποιά μεθύλια να αφαιρέσει; Σε αυτή τη διπλωματική προτείνεται ότι
η αφαίρεση δεν γίνεται με βάση κάποιο μόριο μνήμης της αρχικής κατάστασης. Αν υπάρχει
μνήμη, θα ενδιαφέρεται μόνο για την επαναμεθυλίωση όπως έγινε και κατά την αρχική
διαφοροποίηση, και θα βρίσκεται στο ίδιο το DNA, που όπως και τότε θα ενεργοποιείται από
εξωτερικά σήματα και εσωτερικούς μεταγραφικούς παράγοντες. Η αφαίρεση μπορεί να είναι
τυχαία και χωροταξική ή να κατευθύνεται από τα ίδια τα μεθύλια (όπως και η απομεθυλίωση).
Επιπλέον στη διπλωματική επιχειρείται μια ερμηνεία του επιγενετικού θορύβου. Τέλος εξετάζεται
η ΗΒΟΤ και η προοπτική της στην αντιγήρανση με ελπιδοφόρα αποτελέσματα αλλά συγκριτικά
με πιο απλές ενέργειες, τα πλεονεκτήματα της δεν είναι αρκετά για να αιτιολογήσουν την χρήση
της αντιγηραντικά. Αναλύεται και το παράδοξο των υποξικών αντιδράσεων κατά την ΗΒΟΤ.
Γενικά ο τομέας έχει τεράστια προοπτική, όμως οι εφαρμογές μπορεί να μην είναι οικονομικά
προσβάσιμες για πολύ καιρό.
Abstract
It seems like aging at the molecular level is caused by DNA damage that leads to epigenetic
alterations. A mechanism that may explain it, is that the enzymes modulating chromatin abandon
their sites in order to help polymerases repair the damaged DNA. Noise arises from their absence
or their relocation on the wrong site. A gradual consequence of this noise is the loss of our cells
identity, tissue dysfunction, susceptibility to other diseases, organ failure and eventually death,
during a long-lasting decline of physical ability and quality of life. We can delay the decline by
activating the survival related repair mechanisms (autophagy, Unfolded Protein Response (UPR))
via stressors such as calorie and protein restriction, intense exercise (acute depletion of ATP) or
we can use drugs that activate those pathways by boosting or inhibiting their enzymes. Boosting
heterochromatin enzymes such as sirtuins may prevent loss of epigenetic information by
facilitating their double duties. Another approach is the destruction of senescent cells. Combining
two senolytics, dasatinib and quercetin, has proven to destroy senescent cells at least in some
tissues but toxicity might be an issue that needs extra attention. Because senescent cells have a
characteristic phenotype but they try to hide it to fool our immune system, developing a vaccine
to target senescent antigens could be a reality soon. However the most promising approach is
cellular reprogramming. The discovery of Yamanaka factors was the proof that differentiation can
be altered, and stem cells can return to a more pluripotent state. Applying an appropriate
combination of factors and for the suitable time, can demethylate the genome, removing
epigenomic noise and rejuvenating the tissues, even injured and damaged neurons, as long as there
is no excessive genomic instability. However the danger of oncogenesis is highly elevated, that's
the nature of cellular regeneration. The greatest mystery in reprogramming is how the cell decides
what epigenetic tags it should remove. Despite what the top scientists of the field believe, it could
be argued that the removal is not based on a molecule that stores the information from the initial
creation of the epigenome. If that molecule existed, it would most likely care about the
remethylation and it would have been the DNA itself, recognizing its cell type using signals from
neighboring cells and the transcription factors that are expressed, and commanding the appropriate
methylation, as it had done previously for embryogenesis. Removal has to be either completely
random (in an entropic or spacial way), or it is directed by the methyl tags themselves. A possible
theory proposed in this thesis could concern master methyl tags, and initial point removal.
Moreover potential mechanisms that explain epigenetic noise are presented. Finally the Hyperbaric
Oxygen Therapy and its potential in antiaging is examined, concluding that it seems to have
antiaging effects but the alternatives (CR, exercise and Sirt boosters) are more safe and not less
effective. An explanation of the paradox that HBOT has the same benefits with hypoxia is also
attempted. All in all the field has great potential and further experiments (some in the context
suggested in this thesis) could help towards the answer to our questions. This technology will not
come cheap though. Less food and exercise cost nothing, and most of the drugs might cost low
enough to be vastly accessible, but the efficient and advanced mechanisms (reprogramming, gene
editing) are far from affordable.